El título da comienzo con la llegada de unos militares del BSAA –Bioterrorism Security Assesment Alliance- a un complejo mientras se nos muestra por primera vez la terrible y misteriosa transformación de un ser humano en las criaturas de pesadilla que nos atormentarán durante todo el modo historia, los infectados. Chris Redfield, el protagonista y su compañera Sheva Alomat, nos pondrán al tanto en la introducción de un contexto que se presume similar a la que acaeció en Raccoon City en videojuegos anteriores. El propio Redfield será quien nos informe de la situación para relatarnos que grupos terroristas se han hecho con las armas biológicas, y que ahora planean utilizarlas con las regiones más débiles, por ejemplo en la ficticia región africana de Kijuju en la que tiene lugar el título.